En la época helenística, la ética y su búsqueda de la «vida buena» era la preocupación principal de la filosofía. Otras ramas del pensamiento filosófico encontraban frecuentemente su justificación en la fundamentación de la ética. Tal era el caso, por ejemplo, en la visión de la ciencia y la teoría del conocimiento elaborada por dos de las principales escuelas antagónicas de la época: la escéptica y la estoica.
El escepticismo puede considerarse como la culminación de las doctrinas con las que la sofística había desestabilizado la ingenua confianza en la posibilidad del hombre de alcanzar el conocimiento, pues da forma a un cuerpo de doctrina que, de forma sistemática, pone en duda la posibilidad de conocimiento en sus dos formas: como percepción o conocimiento sensible, y como pensamiento discursivo y abstracto. Este planteamiento presenta una cierta evolución desde las propuestas iniciales de Pirrón, a las posturas de escépticos posteriores vinculados a la Academia.
En el escepticismo original de Pirrón, la imposibilidad del conocimiento se deriva de los planteamientos metafísicos, pues Pirrón sostiene que las cosas son igualmente indiferenciadas, inestables e indeterminadas, de modo que ni nuestras sensaciones ni nuestras opiniones dicen la verdad ni mienten, ya que no están vinculadas a algo permanente o aprehensible. En cambio, en épocas posteriores en que el escepticismo se desarrolla fundamentalmente en la Academia de Atenas, se adopta una argumentación de carácter más empírico, tal y como se plantea, por ejemplo, en los tropos de Enesidemo, Sexto Empírico o Agripa.
Con ellos, para discutir el valor del conocimiento sensible, lo escépticos plantean un argumento similar al relativismo de Protágoras, ya que sostienen que las percepciones difieren entre distintos individuos, o incluso en un mismo individuo en diferentes momentos, como consecuencia de múltiples factores, como el estado corporal del propio individuo, o incuso el estado posiblemente cambiante en el que se encuentra el objeto percibido. Por ello, no puede considerarse que las percepciones proporcionen una reproducción veraz y estable de las cosas, ni tampoco existe forma de distinguir lo verdadero de lo falso entre tal multiplicidad de posibilidades, fugaces y contradictorias. De forma similar, en cuanto al pensamiento discursivo, los escépticos también adoptan los argumentos sofistas que defienden que las opiniones son siempre fruto de convenciones y costumbres, sin que entre la multiplicidad de tales convenciones sea posible distinguir lo verdadero de lo falso. Los argumentos deductivos tampoco son válidos, pues o parten de una hipótesis indemostrable, que en cuanto opinable no es valorable como verdadera o falsa, o proceden a través de cadenas infinitas de argumentos, o caen en argumentaciones circulares.
Más allá de estas diferencias de planteamiento, los escépticos extraen de esta imposibilidad de alcanzar conocimiento verdadero un valor ético. Así, puesto que la verdadera esencia de las cosas es inalcanzable al conocimiento humano, los escépticos sostienen que la única opción razonable es abstenerse, en lo posible, de juzgar, lo que constituye la epojé escéptica. El valor ético de esta actitud radica en que permite independizar al hombre del mundo, proporcionándole un estado de calma e imperturbabilidad (ataraxia), al superar la ansiedad y las dudas que provocan la confrontación entre opiniones opuestas y la imposibilidad de dirimir este conflicto.
En cambio, para los estoicos es crucial defenderse de este principio escéptico que sostiene que no existe ningún criterio de verdad seguro, ya que ataca al fundamento de sus postulados éticos, que se basan en considerar que el mundo está ordenado y dirigido mediante principios racionales, y que la virtud reside precisamente en comprender y asumir como propios tales principios. Es decir, el conocimiento es una condición necesaria para actuar virtuosamente. Para defender esta justificación de su ética, los estoicos desarrollan su propia teoría del conocimiento, que se basa en una física materialista y en una psicología sensualista.
En efecto, según las doctrinas psicológicas de los estoicos, el contenido de cualquier representación o conocimiento procede de la percepción sensible. Tal percepción opera mediante principios materialistas, pues es el resultado de una impresión de las cosas externas sobre el alma, frecuentemente descrita mediante la metáfora del alma como tabla de cera sobre la que el mundo imprime sus signos. Partiendo de esto, el principal argumento de los estoicos contra el escepticismo radica en afirmar que los contenidos de estas impresiones son, en lo esencial, iguales en todos los hombres. Es decir, el alma posee un conjunto de representaciones generales que son comunes a todos los individuo, lo que se demuestra por el consenso mostrado por todos los hombres respecto de ellas. Tales nociones comunes pueden por lo tanto considerarse como verdaderas. Frente a la postura relativista de los escépticos, los estoicos sostienen la exactitud de toda percepción sensorial; la aparente contradicción entre diferentes percepciones no se debe, para los estoicos, a auténticas diferencias en el origen de la percepción misma, sino a diferencias de las opiniones formadas, en un segundo nivel, por la actividad del sujeto sobre las percepciones, opiniones que sí puede llevar, en algunos casos, al error.
Por otro lado, se aprecia una significativa evolución de la postura de las escuelas estoicas respecto de estas nociones comunes. En particular, Cicerón cambia notablemente su sentido cuando las llama representaciones innatas, que no son por tanto algo que la naturaleza haya enseñado por igual a todos, sino algo que la misma naturaleza o, lo que para Cicerón viene a ser lo mismo, la divinidad, ha puesto en un principio, junto con la razón, en el interior de cada hombre. Con esto se tiende un puente entre la teoría platónica y la estoica, y se establecen las bases de la futura teoría racionalista del conocimiento.
Además lo estoicos pretenden resaltar el carácter racional de la ciencia y el conocimiento, aun cuando tal conocimiento se sustente en percepciones sensibles. Para ello, hacen notar que, aunque proporcionen todo el material del conocimiento, las percepciones no son en sí mismas verdaderas ni falsas, pues verdad y falsedad son predicados de los juicios, en los que se afirma algo acerca de las percepciones o de una determinada relación entre representaciones. Por lo tanto, el conocimiento comienza con las percepciones de los sentidos entendidas sensualistamente como las impresiones que el alma recibe desde las cosas, pero no se agota ahí, pues exige ser confirmado mediante un proceso de juicio racional. Así, conocer algo es haberlo captado de tal modo que ningún argumento pueda refutar la aserción de que ha sido efectivamente aprehendido. Con estos planteamientos, se conecta con otro de los grandes campos de interés de los estoicos, la lógica, en el que realizaron notables aportaciones.
Así pues, en ambos casos, las teorías del conocimiento propuestas por estoicos y escépticos juegan un papel indispensable en la fundamentación de sus respectivas teorías éticas, y por ello las diferencias entre estas teorías del conocimiento también justifican las diferencias más notables entre sus propuestas éticas. Mientras que los estoicos mantienen la concepción socrática de que sólo a través del conocimiento es posible alcanzar una vida virtuosa y, por lo tanto, feliz, a partir de Pirrón los escépticos establecieron que ya no era a través del conocimiento como podía alcanzarse una vida virtuosa, sino a través de un tipo de «ignorancia» que implicaba precisamente la renuncia del conocimiento de la naturaleza de las cosas. Esto nos aleja de las recomendaciones socráticas que anclaban la reflexión filosófica y la búsqueda de la felicidad en una perspectiva correcta sobre la naturaleza de las cosas y nos deja con una epistemología y una moral más a escala humana: la actividad moral ya no es entendida como el resultado de la evaluación de razones por parte del individuo, sino como el seguimiento de las normas y costumbres de la sociedad en la que cada individuo interactúa con los demás.